什么是生物计算？
如果有一位科学家跟你说，他是做蛋白质结构研究的，我想绝大多数人脑海中会浮现出这样的景象：他穿着白大褂，聚精会神地坐在显微镜前观察。这似乎已经成了生物化学家的标准形象。然而有一天你去他办公室，却发现根本看不到显微镜和试管，只看到他穿着宽大舒服的便装，在电脑上噼里啪啦地敲代码，这个景象必然会让很多人大吃一惊。实际上，准确地说，这位科学家是一位生物计算学家（或计算生物学家）。他的研究对象的确是像蛋白质或者 DNA 这样微小的生物活性物质，但他和传统的生物化学家不同的是，他的研究工具不是试管和显微镜，而是——计算机。
很多人在初次看到类似“某某公司进军生物计算”这样的新闻标题时，往往会产生强烈的不明觉厉的感觉。甚至有人以为是该公司要用生物活性物质来制造计算机，就像科幻电影中出现的那种插满电极的一摊软乎乎的脑组织。
这真是一个天大的误会。这些新闻其实说的是：某公司要设计一种 AI 算法，它能够根据有限的蛋白质信息，准确地绘制出蛋白质的三维结构。打个形象的比喻，这家公司相当于要帮助警察设计一个程序，它能根据受害人的描述，准确地绘制出凶手的外貌。绘制出某个蛋白质的三维结构对于新药研发，例如新冠病毒的疫苗研发有着极其重大的意义。但是，这个问题也极为困难，它是当今人类科学面临的几个至关重要的挑战之一。想要知道它难在哪里，又为什么意义重大，往下看。
蛋白质折叠问题
蛋白质从微观上来说，就是一团有机大分子。它是构成生命的基本零件，每一种蛋白质都有一个特定的三维结构，但这种三维结构有一个特殊之处：它一定是由一根长长的链条折叠而成的。要理解蛋白质的三维结构到底是怎样的，你只需要去玩一种叫“百变魔尺”的儿童玩具，就能马上理解。百变魔尺是一节一节的，每一节都可以做各个角度的翻转。因此，你可以把一根长长的魔尺折叠成各种各样的形状，魔尺的节数越多，能够折叠出的形状数量就会呈指数级的增长。
组成蛋白质的基本单元是氨基酸，它就像魔尺的一个“节”。蛋白质刚刚生成时，就像一根长长的几十到几百节的魔尺。然后，它会在几微秒到几毫秒的时间内，迅速地折叠成一个特定的形状。因此，在电子显微镜中，每一个蛋白质就像是一团乱麻。
因此，决定一个蛋白质性状和功能的，就是构成蛋白质的氨基酸序列和蛋白质最终折叠成的形状。比如，我们的免疫系统在面对病毒和细菌入侵时，就会产生一种“Y”字形的抗体蛋白。它们的形状就像是一个抓娃娃机的夹子，能够精确瞄准并夹住这些入侵者。
我们的韧带、骨骼和皮肤之间有大量的胶原蛋白。它们的形状就像是由三根粗绳拧成的麻花，为我们的皮肤提供张力，使其显得有弹性。
再比如，2020 年获得诺奖的基因定点编辑技术 CRISPR，也正是利用了一个长得像螃蟹钳子的 CAS9 蛋白。它会“紧紧地夹住”基因组中某段特定的 DNA，从而进行剪切。
因此，科学家们对蛋白质最感兴趣的是 2 个信息：一个是蛋白质的氨基酸序列，你可以想象成魔尺的那些“节”；另一个则是蛋白质的结构，也就是魔尺折叠后的形状。序列信息相对容易获得，但结构信息却极难获得。偏偏结构信息又更重要，因为知道了一个未知蛋白质的结构，就可以更准确地理解它在细胞中的作用。如果这个蛋白质与某种疾病相联系，那么科学家们就能根据它的结构形状，开发出相应的药物。1972 年，诺贝尔化学奖获得者克里斯蒂安·安芬森提出了一个假说：其实我们只需要知道一个信息就足够了。因为他在实验中发现，一个蛋白质只要序列不发生改变，并且一直处于同一个化学环境中，那么它每次都能折叠成一样的三维结构。所以，蛋白质在三维空间中该如何折叠，这些信息其实已经包含在了它的氨基酸序列中。换句话说，如果我们知道了一个蛋白质的氨基酸序列，理论上我们就应该能推测出它的三维结构。
安芬森的这个假说得到了全世界同行的认可。然而科学家们很快就发现，好像知道了这个理论也没什么用。虽然我们能在实验室中相对容易地测出一个蛋白质的氨基酸序列，但拿到这个序列，我们依然无法根据某条物理法则准确推测出它的三维结构。对此，科学家们已经研究了将近 50 年，直到今天也没有彻底弄清楚蛋白质折叠的规律。这个问题在生物化学界被称为“蛋白质折叠问题”，它是 21 世纪人类科学面临的几大挑战之一。
烧钱的产业
现在的科学家想要弄清楚一个蛋白质的三维结构，唯一的办法只能是耗费巨大的人力、物力，用极其笨拙的方法，通过大量的重复性实验来找到蛋白质的三维结构。需要的实验设备如冷冻电镜、X 射线晶体衍射仪、核磁共振仪等都价格昂贵。例如一台冷冻电镜的价格就高达数百万至几千万人民币。解析结构的过程是否顺利有很大的运气成分。运气不好的时候，重复个上千次实验都有可能出不来结果。因此，每解析一个蛋白质结构，通常的成本在几万到几十万美元之间。
从上世纪末开始，以 IBM 为首的一些计算机技术公司就提出了一个大胆的设想：可以通过蛋白质的氨基酸序列，利用超级计算机来预测蛋白质的三维结构。这相当于把原先在试管中进行的实验，转移到电脑的数字空间中进行。这个想法在当时非常大胆和前卫，因为它的运算量对于当时的计算机来说是天文数字。你可能好奇：预测一个蛋白质的折叠，怎么会需要海量的计算？粗略地说，计算过程就好像在彩票箱中摸奖。一个拥有 100 个氨基酸的蛋白质，你想象成是一个拥有 100 节的魔尺，它共可以产生约 10^94 次方种不同的形状。这个数量已经远远超过了整个宇宙中基本粒子的数量。计算机要做的事情其实就是排除法。根据一定的规则，先是一批批排除某类绝对不可能的结构，然后再根据蛋白质表现出来的性状一个一个地排除。到了最后阶段就像是不停地在一个巨大的彩票箱中抽奖，每抽一次都要耗费巨大的运算量。
IBM 用了 5 年的时间搞研发，终于在 2004 年宣布：世界上最大的超级电脑“蓝色基因”（Blue Gene）问世。它的主要目标就是解决蛋白质折叠问题。然而，事情进展得并不像计算机专家们估计的那样乐观。10 年之后，蓝色基因升级了三代，超级计算机也没能取代试管、X 射线晶体衍射和核磁共振。IBM 也遗憾地终止了蓝色基因系列的开发。
不过，IBM 的失败并不代表计算机模拟蛋白质结构的失败。恰恰相反，在 IBM 的带动下，参与这项挑战的团队越来越多，成果也越来越丰富。各种各样奇妙的解题思路层出不穷，最好玩的例子是华盛顿大学的大卫·贝克（Davided Baker）教授的发明。
2008 年，他的团队开发出了一款名叫“Foldit”的解谜游戏。而这款解谜游戏的内容就是让用户凭借自己的直觉来折叠蛋白质，然后根据一定的规则获得分数。结果非常喜人，一个困扰了生物学家 15 年之久的猴类艾滋病毒相关蛋白，作为谜题被上传到游戏后，玩家们只用了 10 天就成功地破解了它最可能的折叠方式。
从 1994 年开始，就诞生了一个名叫 CASP 的国际蛋白质结构预测竞赛。每两年举办一次，参赛队伍越来越多，全球的科技大佬云集。这个竞赛中，裁判会给每个小组预测的结构进行打分，满分 100 分。在 2020 年 12 月结束的第 14 届竞赛中，传来一个令人震惊的消息：曾经开发出著名的围棋程序 AlphaGo 的谷歌公司人工智能团队，他们开发的 AlphaFold 程序获得冠军，得到了 92.4 分。而上一届同样是冠军的它，得分还不到 60 分，这种进步的速度太令人震惊了。AlphaFold 预测的蛋白质结构已经非常接近于真实实验做出来的结果，人类离计算机攻克蛋白质折叠问题只有一步之遥。
中国理应入场
到此你对“生物计算”应该已经有了一个初步的概念。不知道你发现没，前文讲了这么多，居然没有一次提到中国。具有如此重要意义的一项科学事业，过去的几十年基本上都是老外在玩儿，没我们中国人什么事，这真的让我感到揪心。对于未来的新药研发、疫苗研发、精准医疗等等生物医学技术，我几乎可以肯定地说：得生物计算者得天下。传统的试管加电镜式的研发模式，终将被 AI 所取代。这项科学研究事业，理应上升到国家战略的高度。
